ในการสกรีนแบบซิลค์สกรีนขั้นตอนการเตรียมแม่พิมพ์เริ่มตั้งแต่กระบวนการแยกสีในไฟล์งานจากไฟล์งานต้นฉบับ แล้วจึงนำไปถ่ายลงฟิลม์หรือพิมพ์ลงกระดาษไข จนถึงขั้นตอนสุดท้ายคือการนำฟิลม์หรือกระดาษไขไปถ่ายลงบล็อกสกรีน หรือที่เรียกว่า"อัดบล็อก" ซึ่งขั้นตอนการแยกสีไฟล์งานต้นฉบับตามร้านรับสกรีนเสื้อหรือโรงสกรีนจะมีแผนกที่คอยแยกสีและยิงฟิลม์ เพื่อส่งไปอัดบล็อกในขั้นตอนสุดท้าย ความยากง่ายของการแยกสีจะขึ้นกับประเภทของดีไซน์ที่ออกแบบ เช่นงาน โลโก้ ตัวหนังสือ ลายการ์ตูน หรืองานกราฟิกประเภทเวคเตอร์ที่ไม่มีการไล่เฉดสี จะทำการแยกสีได้ไม่ยากโดยอาศัยซอฟต์แวร์ด้านการออกแบบกราฟิกทั่วไป เช่น Photoshop , illustrator โดยไม่จำเป็นต้องพึ่งซอฟแวร์เฉพาะทางด้านการแยกเม็ดสีสกรีน แต่ถ้าเป็นงาน computer graphic เสมือนจริงที่มีแสงเงา 3 มิติ หรือกราฟิกที่มีการไล่เฉด รวมถึงงานประเภทภาพถ่ายเหมือนจริง จำเป็นต้องอาศัยประสพการณ์ความชำนาญของผู้ปฏิบัติงานในการนำเทคนิคเฉพาะมาใช้ในกระบวนการแยกเม็ดสีในงานสกรีนหรือในบางครั้งอาจจำเป็นต้องพึ่งซอฟแวร์เฉพาะทางด้านการแยกสีเพื่อสะดวกและความรวดเร็ว โดยทั่วไปกระบวนการแยกเม็ดสีจะแบ่งได้เป็น 4 แบบคือ

1. การแยกสีเม็ดสกรีนด้วยสีพิเศษ (Spot color separation) Spot Color คือสีพิเศษที่เกิดจากการผสมกันของแม่สีหลักในเปอร์เซ็นต์ที่แตกต่างกัน ตามรูป สีม่วงเกิดจากการผสมระหว่าง C=77% M=100% Y=28% K=18% หากพิจารณาจากงานออกแบบเพื่อนำมาใช้สกรีนเสื้อโดยทั่ว ๆ ไปจะใช้วิธีการแยกสีพิเศษหรือแบบ Spot Color เนื่องจากดีไซน์โดยส่วนใหญ่จะเป็น โลโก้ ลายกราฟิกประเภทตัวหนังสือ (ไม่มีการไล่เฉด) และมักจะใช้วิธีสร้างงานกราฟิกประเภทเวกเตอร์ ที่เกิดจากการเชื่อมโยงเส้นหรือจุดขึ้นเป็นวัตถุแล้วทำการให้สีโดยเลือกจาก Pantone การแยกสีด้วยวิธีนี้สามารถทำได้ไม่ยากโดยเลือกใช้เครื่องมือพื้นฐานในการเลือกจัดการในแต่ล่ะพื้นที่ของรูปภาพ เช่น Magic Wand Tool ในโปรแกรมด้านการออกแบบกราฟิก เพื่อเลือกวัตถุหรือสีที่เป็นสีเดียวกันแล้วทำการ Add channel color ใหม่สำหรับสีนั้น ๆ โดยกำหนดโหมดสีให้อยู่ในโหมด Spot Color การแยกสีด้วยวิธีนี้จะทำจนครอบคลุมครบทุกสีในไฟล์งานต้นฉบับ แล้วจึงนำไปยิงฟิลม์หรือสั่งพิมพ์ตามจำนวนสีที่ถูกแยกในกระบวนการต่อไป

2. การแยกสีเม็ดสกรีนแบบ 4 สี CMYK (4 Color process separation) แนวคิดดั้งเดิมในงานสกรีนเสื้อโดยแยกสีแบบ 4 สี CMYK มีที่มาจากงานสิ่งพิมพ์ที่เรียกว่าการพิมพ์แบบสอดสีหรือการพิมพ์ออฟเซ็ท 4 สี เพื่อให้เกิดงานพิมพ์ได้ภาพเหมือนจริงได้สีธรรมชาติตามที่ตาเราสามารถมองเห็นอันเนื่องมาจากการซ้อนทับกันของเม็ดสีจากแม่สี CMYK ซึ่งเป็นแม่สีที่มีคุณสมบัติในการดูดกลืนแสง เมื่อเม็ดสีของแม่สีแต่ล่ะสีซ้อนทับกันจะทำให้เกิดสีใหม่ตามเปอร์เซ็นที่แตกต่างกันไป ในงานสกรีนเสื้อหรือผ้าที่ต้องการสกรีนภาพเหมือนก็ได้นำหลักการแยกสีแบบ 4 สีมาใช้โดย สีหลักจะประกอบไปด้วย สีฟ้า C =Cayon, สีม่วงแดง M =Magenta สีเหลือง Y=Yellow, และสีดำ K=Back ซึ่งในความจริงแล้วสีดำสามารถเกิดจากการผสมระหว่าง C+M+Y ได้แต่เนื่องจากสีดำที่ได้จะไม่ดำสนิทจริง จึงต้องมีการเพิ่มสีดำขึ้นมาอีกหนึ่งสีแทนการผสมระหว่างสีหลัก 3 สี

การสกรีนภาพเหมือนหรือภาพถ่ายจะนิยมใช้วิธีการสกรีนแบบ 4 สี CMYK โดยอาศัยคุณลักษณะของแม่สี CMYK ซึ่งมีความโปร่งใสเมื่อนำมาสกรีน ในส่วนที่เม็ดสกรีนซ้อนทับในตำแหน่งเดียวกันจะเกิดการผสมดูดกลืนเข้ากันเกิดเป็นสีใหม่ โดยมีสีดำเป็นตัวช่วยทำให้เกิด contrast เน้นความคมชัดบนภาพที่สกรีน

อย่างไรก็ตามงานสกรีนแบบ 4 ลงบนเสื้อหรือผ้าก็มีข้อจำกัดในเสื้อสีเข้ม เนื่องจากความโปร่งใสของสีมีผลลดทอนความสดและความสว่างของสีลงไป หากจะนำไปสกรีนลงบนเสื้อสีดำหรือสีเข้มก็จะต้องมีการลองพื้นด้วยสีขาวซึ่งมีผลทำให้งานสกรีนมีความหนาเพิ่มขึ้นไปอีก โดยทั่วไปจึงไม่นิยมสกรีนแบบ 4 สี CMYK ลงบนเสื้อสีเข้ม

3. การแยกสีเม็ดสกรีน โดยกระบวนการจำลองสีจริง (Simulated color process) เนื่องจากข้อจำกัดของการสกรีนแบบ 4 สีดังที่กล่าวมาข้างต้น จึงทำให้เกิดการทดลองและนำมาใช้ซึ่งกระบวนการในการแยกสี โดยจำลองการใช้สีพิเศษ หรือ spot color แทน cmyk เพื่อให้ได้คุณสมบัติด้านความทึบแสง ได้ภาพที่สดสว่าง ซึ่งกระบวนการในการจำลองสีจริงยังได้นำเอาหลักการของ Halftone หรือ หลักการนำเอาเม็ดสีดำขนาดแตกต่างกันมาเรียงกันเพื่อให้เกิดการมองเห็นหลอกสาย ตาเป็นภาพต่อเนื่องไล่โทนสีจากดำจนไปหาเทา(เรียงเม็ดสีจากขนาดใหญ่แล้วค่อยๆเล็กลง) ซึ่งหลักการนี้ถูกนำไปใช้อย่างกว้างขวางในการพิมพ์ หนังสือพิมพ์ ภาพถ่าย หนังสือแมกกาซีน รวมถึงการสกรีนภาพเหมือน หรืองาน computer graphic ประเภทภาพเสมือนจริง 3 มิติที่มีแสงเงาและการไล่เฉดสี การแยกสีด้วยกระบวนการจำลองสีจริงในบางครั้งจึงถูกเรียกว่าการแยกเม็ดสีสกรีนแบบ Halftone

การแยกเม็ดสีสกรีนด้วยวิธีนี้จะต้องแปลงภาพเป็น Halftone โดยเปลี่ยน Mode สีเป็น Grayscale แล้วจึงเปลี่ยนกลับมาเป็น Bitmap จึงจะสามารถเลือกรูปแบบการไล่เฉดแบบ Halftone โดย Channel สีแต่ล่ะสีที่สร้างขึ้นสำหรับภาพ Halftone ส่วนใหญ่ถ้าเป็นรูปถ่ายภาพเหมือนจะมีสีหลักคือ ฟ้า ม่วงแดง เหลือง และ ดำ (เลีียนแบบสีจริง CMYK) รวมอยู่ด้วย แต่แทนที่จะใช้สีจริงก็เปลี่ยนเป็นสีที่เลือกมาจาก spot color แทน ดังรูปภาพตัวอย่างเป็นภาพซึ่งถูกแปลงเป็น Halftone และถูกแยกสีเม็ดสกรีนเป็น 4 Channel โดยเลือกจาก Pantone เมื่อขยายเป็นภาพใหญ่จะสังเกตเห็นเป็นเม็ดสกรีนรูปทรงรี (Ellipse) โดยเม็ดสีจะมีขนาดใหญ่อัดกันแน่นในพื้นที่ที่เน้นสีเข้ม ส่วนบริเวณที่เป็นสีอ่อนเม็ดสีก็จะมีขนาดรูปร่างเล็กลง

ด้วยขนาดของภาพและระยะการมองจะสามารถเห็นเป็นภาพโทนต่อเนื่อง และเมื่อนำภาพมาซ้อนทั้ง 4 channel หรือนำมาสกรีนที่ละสีจะเกิดการเหลื่อมทับกันของเม็ดสี(เนื่องจากการตั้งค่าองศาของเม็ดสีที่แตกต่างกันในแต่ล่ะสี) จึงทำให้เห็นเป็นภาพสีใกล้เคียงกับต้นฉบับ โดยส่วนใหญ่จะใช้สีอยู่ที่ 6 - 12 สี(ขึ้นอยู่กับแบบ) เพื่อให้ได้ภาพที่ใกล้เคียงต้นฉบับมากที่สุด โดยเฉพาะสีขาวจำเป็นต้องใช้เป็นรองสีพื้นในดีไซน์บางแบบเพื่อเน้นให้ภาพมีสีสด และใช้เป็นไฮไลต์

เนื่องจากการแยกสีเม็ดสกรีนด้วยกระบวนการจำลองสีจริงเป็นงานที่ต้องอาศัยประสพการณ์ และการทดลองหาเทคนิคเฉพาะตามความถนัดของผู้ใช้งานโปรแกรมด้านการออกแบบกราฟิกที่แต่ล่ะคนมีความถนัด เพื่อให้ได้ภาพใกล้เคียงต้นฉบับ หรือภาพที่มีความโดดเด่นด้านการให้แสงเงาเพื่อสร้างมิติให้ภาพ จึงมีการพัฒนาโปรแกรมเฉพาะทางขึ้นมาเพื่อช่วยในกระบวนการแยกเม็ดสีในงานสกรีนเพื่อความสะดวกรวดเร็ว หลายๆ ผลิตภัณฑ์ที่มีจำหน่ายโดยฟังชันก์งานจะครอบคลุมกระบวนการแยกสีเม็ดสกรีนหลัก ๆ ตามที่ได้กล่าวไว้คือ การแยกเม็ดสกรีนด้วยสีพิเศษ , การแยกสี CMYK , การแยกสีด้วยกระบวนการจำลองสีจริง และการแยกสีเม็ดสกรีนโดยเืลือกจากดัชนีสี

4.การแยกสีเม็ดสกรีนโดยเลือกจากดัชนีสี (Index color separation) การใช้ดัชนีสีในการแยกเม็ดสกรีน โดยหลักการคือการเลือกสีซึ่งเป็นสีหลัก ๆ เพียงบางสีจากไฟล์งานต้นฉบับนำมาแยกสี โดยปรับภาพให้อยู่ในโหมดดัชนีสี ภาพจะถูกแปลงเป็นจุดพิกเซล(dot pixel)สีเหลี่ยมจัตุรัส ในรูปแบบ Diffusion Dither ซึ่งต่างกับรูปแบบของ Hafttone คือเม็ดสีที่ได้จะเป็นสี่เหลี่ยมจัตุรัสมีขนาดเ่ท่ากันทุกจุด การควบคุมให้เกิดการไล่เฉดสีจะใช้ระยะห่างของแต่ล่ะเม็ดสีที่ต่างกันทำให้เกิดการมองเห็นเป็นการไล่เฉด

ข้อดีของการใช้ Index color separation เปรียบเทียบกับ Haftone คือ
1. ไม่เกิดการเหลือบลายของสี เนื่องจากการแยกเม็ดสีแบบ Haftone ต้องมีการปรับองศาของเม็ดสีในแต่ล่ะ channel แตกต่างกันเพื่อผลในการเกิดการซ้อนทับของเม็ดสกรีนทำให้เกิดการผสมสีใหม่ แต่การแยกเม็ดสีโดยเลือกจากดัชนีสีเมื่อแปลงเม็ดสีอยู่ในรูปแบบของจุดสี(dot pixel) แบบ Diffusion dither เม็ดสีจะไม่มีการซ้อนทับกัน ดังนั้นเม็ดสกรีนของแต่ล่ะ Channel สีจึงเป็นอิสระจากกันไม่เกิดการซ้อนทับกัน
2. เม็ดสีที่เป็นอิสระจากกัน(ไม่ต้องพึ่งการซ้อนทับกันเพื่อทำให้เกิดสีใหม่) ทำให้การผลิตซ้ำในการสกรีนเสื้อแต่ล่ะครั้งได้ผลลัพธ์ที่เหมือนกันทุกตัว งาน CMYK หรือ Haftone การผลิตซ้ำหากการสกรีนไม่แม่ยำ และทำมาร์คไม่ดีมีโอกาสทำให้สีเพี้ยนในพื้นที่ซึ่งเกิดการซ้อนทับของเม็ดสีคลาดเคลื่อน
3. โดยปกติไฟล์งาน CMYK หรือ Haftone ที่แยกสีในคอมพิวเตอร์สร็จหากไฟล์งานไม่มีความคมชัดเมื่อนำไปยิงฟิลม์เม็ดสีบนฟิลม์จะเปรอะขอบทำให้มีขนาดที่ใหญ่ขั้น (dot gain) และเมื่อนำไปสกรีนลงบนเสื้อมีโอกาสทำ ให้เกิดสีเพี้ยน แต่เม็ดสีแบบ Diffusion dither จะมีพื้นที่ว่างระหว่างเม็ดสีซึ่งรองรับโอกาสการเกิดการขยายตัวของเม็ดสี

ข้อด้อยของการใ้ช้ Index color separation คือ หากต้องการให้งานเหมือนหรือใกล้เคียงต้นฉบับมากเท่าไหร่ก็จำเป็นต้องใช้สีที่มากขึ้น บางครั้งอาจจะมากกว่า 12 สี (ขึ้นอยุ่กับประเภทงานที่ออกแบบ) ดังนั้นการเลือกใช้วิธีการแยกสีเม็ดสกรีนด้วยวิธีนี้จึงต้องเลือกใช้ให้เหมาะกับ ประเภทงาน